+
DESCRIZIONE Tizanidine cloridrato è un azione centrale α 2 agonisti adrenergici. Tizanidine HCl (tizanidina) è un colore da bianco a bianco, polvere cristallina fine, inodore o con un debole odore caratteristico. Tizanidine è leggermente solubile in acqua e metanolo; solubilità in acqua diminuisce all'aumentare del pH. Il nome chimico è 5-cloro-4- (2-imidazolin-2-ilammino) cloridrato -2,1,3-benzothiodiazole. formula molecolare di Tizanidine è C 9 H 8 CIN 5 S • HCl, il suo peso molecolare è 290,2 e la sua formula di struttura è: Tizanidine è fornito come 2 e 4 mg compresse per somministrazione orale. Tizanidine cloridrato sono composti del principio attivo, tizanidina cloridrato (2.288 mg equivalente a base 2 mg tizanidina e 4.576 mg equivalente a 4 mg di base tizanidina) ed eccipienti, biossido di silicio colloidale, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina ed acido stearico. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Tizanidine è un agonista a alfa 2 adrenergici siti recettoriali e riduce la spasticità presumibilmente aumentando l'inibizione presinaptica dei neuroni motori. In modelli animali, tizanidina non ha alcun effetto diretto sulle fibre muscolari scheletriche o della giunzione neuromuscolare, e nessun effetto importante sui riflessi spinali monosinaptici. Gli effetti di tizanidina sono maggiori sulle vie polisinaptici. L'effetto complessivo di queste azioni è pensato per ridurre la facilitazione dei motoneuroni spinali. La struttura chimica di imidazolina tizanidina è legata a quella della clonidina farmaco anti-ipertensivo ed otherαa 2 agonisti adrenergici. Studi farmacologici su animali mostrano somiglianze tra i due composti, ma tizanidina è stato trovato per avere un decimo a un cinquantesimo (1/50) della potenza della clonidina nel ridurre la pressione sanguigna. farmacocinetica Una singola dose di due 4 mg è stata somministrata a stomaco pieno e digiuno in un aperto, quattro periodo, studio cross-over randomizzato in 96 volontari, di cui 81 ammissibili per l'analisi statistica. In seguito a somministrazione orale della compressa (a digiuno), tizanidina presenta concentrazioni plasmatiche di picco 1 ora dopo la somministrazione di un tempo di dimezzamento di circa 2 ore. Quando due 4 mg vengono somministrati con il cibo la concentrazione plasmatica media massima è aumentata di circa il 30% e il tempo mediano alla concentrazione plasmatica di picco è aumentato di 25 minuti, a 1 ora e 25 minuti. Il cibo aumenta anche il grado di assorbimento della tavoletta. (Vedi figure 1 e 2). Figura 1: Media Tizanidine concentrazione in funzione del tempo Profili per Tizanidine compresse (2 x 4 mg) sotto digiunato e Fed condizioni. (Scala lineare) Popolazioni speciali Effetti di età. Nessuno studio farmacocinetico specifico è stato condotto per studiare gli effetti di età. confronto studio incrociato dei dati di farmacocinetica in seguito alla somministrazione di una singola dose di 6 mg tizanidina ha mostrato che i soggetti più giovani cancellati il farmaco quattro volte più veloce rispetto ai soggetti anziani. Tizanidine non è stato valutato nei bambini (vedere PRECAUZIONI). Insufficienza epatica: differenze farmacocinetiche dovute alla insufficienza epatica non sono stati studiati (vedi AVVERTENZE). Insufficienza renale: Tizanidine clearance risulta ridotta di oltre il 50% nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 mL / min) rispetto ai soggetti anziani sani; ciò dovrebbe portare ad una più lunga durata di effetto clinico. Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi PRECAUZIONI). Effetti di genere: studi di farmacocinetica specifico è stato condotto per studiare gli effetti di genere. L'analisi retrospettiva dei dati di farmacocinetica, tuttavia, in seguito a somministrazione singola e multipla dose di 4 mg di tizanidina ha mostrato che il genere non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di tizanidina. Effetti Gara: differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate. Interazioni-farmaco orale Contraccettivi: Nessuno studio di farmacocinetica specifico è stato condotto per studiare l'interazione tra contraccettivi orali e tizanidina. L'analisi retrospettiva dei dati di farmacocinetica di popolazione in seguito a somministrazione singola e multipla dose di 4 mg di tizanidina, tuttavia, ha dimostrato che le donne che assumono contraccettivi orali in concomitanza avevano spazio inferiore del 50% di tizanidina rispetto alle donne non su contraccettivi orali (vedere PRECAUZIONI). Studi clinici la capacità di Tizanidine per ridurre aumento del tono muscolare associata a spasticità è stata dimostrata in due studi adeguati e ben controllati in pazienti con sclerosi multipla o lesioni del midollo spinale. In uno studio, i pazienti con sclerosi multipla sono stati randomizzati a ricevere singole dosi orali di farmaco o placebo. Pazienti e valutatori erano ciechi per l'assegnazione del trattamento e gli sforzi sono stati fatti per ridurre la probabilità che i valutatori avrebbero venire a conoscenza indirettamente di trattamento assegnato (ad esempio, non hanno fornito assistenza diretta ai pazienti e sono stati proibiti dal fare domande circa gli effetti collaterali). In tutto, 140 pazienti hanno ricevuto placebo, 8 mg o 16 mg di tizanidina. La risposta è stata valutata mediante esame fisico; il tono muscolare è stato valutato su una scala a 5 punti (punteggio Ashworth), con un punteggio di 0 usato per descrivere il normale tono muscolare. Un punteggio di 1 indica un leggero cattura spastica, mentre un punteggio di 2 indicata più marcata resistenza muscolare. Un punteggio di 3 è stato usato per descrivere un notevole aumento del tono, rendendo il movimento passivo difficile. Un muscolo immobilizzato da spasticità è stato dato un punteggio di 4. conta spasmo sono stati anche raccolti. Le valutazioni sono state effettuate a 1, 2, 3 e 6 ore dopo il trattamento. Una riduzione statisticamente significativa del punteggio Ashworth per tizanidina rispetto al placebo è stato rilevato a 1, 2 e 3 ore dopo il trattamento. La figura 2 mostra un confronto tra la variazione media del tono muscolare basale misurata dalla scala Ashworth. La maggiore riduzione del tono muscolare era 1 a 2 ore dopo il trattamento. In 6 ore dopo il trattamento, il tono muscolare nelle 8 e 16 gruppi di tizanidina mg era indistinguibile da tono muscolare nei pazienti trattati con placebo. All'interno di un dato paziente, il miglioramento del tono muscolare è stata correlata con la concentrazione plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche erano variabile da paziente a paziente a una data dose. Anche se 16 mg ha prodotto un effetto maggiore, eventi avversi quali ipotensione erano più comuni e più gravi che nel gruppo 8 mg. Non ci sono state differenze nel numero di spasmi che si verificano in ogni gruppo. Figura 2: singolo Dose Studio - variazione media nel tono muscolare rispetto al basale, come misurato dalla scala di Ashworth & plusmn; 95% Intervallo di confidenza (negativo per Ashworth punteggio indica un miglioramento nel tono muscolare rispetto al basale) In uno studio dose multipla, 118 pazienti affetti da spasticità secondaria a lesioni del midollo spinale sono stati randomizzati a placebo o tizanidina. sono stati impiegati passaggi simili a quelle adottate nel primo studio per garantire l'integrità di accecamento. I pazienti sono stati titolati oltre 3 settimane fino ad una dose massima tollerata o 36 mg al giorno somministrato in tre dosi diseguali (ad esempio 10 mg somministrati al mattino e pomeriggio e 16 mg somministrati durante la notte). I pazienti sono stati poi mantenuti le dosi massime tollerate per 4 settimane supplementari (cioè fase di mantenimento). Durante tutta la fase di mantenimento, il tono muscolare è stata valutata sulla scala Ashworth entro un periodo di 2,5 ore a seguito sia la mattina o la dose pomeriggio. Il numero di spasmi diurne stata registrata giornalmente da pazienti. Al punto finale (il tempo di protocollo-specificato di valutazione dei risultati), c'è stata una riduzione statisticamente significativa del tono muscolare e la frequenza degli spasmi nel gruppo tizanidina trattati rispetto al placebo. La riduzione del tono muscolare non è stato associato ad una riduzione della forza muscolare (un risultato auspicabile), ma anche non ha portato ad alcun vantaggio consistente di pazienti trattati tizanidina sulle misure di attività della vita quotidiana. La figura 3 mostra un confronto tra la variazione media del tono muscolare rispetto al basale come misurato dalla scala Ashworth. Figura 3: dosi multiple di studio - un cambio di tono muscolare 0,5-2,5 ore dopo la somministrazione, come misurato dalla scala di Ashworth & plusmn; 95% Intervallo di confidenza (negativo per Ashworth punteggio indica un miglioramento nel tono muscolare rispetto al basale) INDICAZIONI E USO Tizanidine è un farmaco ad azione rapida per la gestione della spasticità. A causa della breve durata d'effetto, il trattamento con tizanidina dovrebbe essere riservata a quelle attività quotidiane e momenti in cui il sollievo dei spasticità è più importante (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). CONTROINDICAZIONI Tizanidine è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla tizanidina oi suoi ingredienti. AVVERTENZE BASE dati limitati per l'uso cronico di dosi singole superiore a 8 mg e dosi multiple SOPRA 24 mg al giorno L'esperienza clinica con l'uso a lungo termine di tizanidina a dosi di 8 a 16 mg di dosi singole o total dosi giornaliere di 24-36 mg (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE) è limitata. In studi di sicurezza, circa 75 pazienti sono stati esposti a singole dosi di 12 mg o più per almeno un anno o più e circa 80 pazienti sono stati esposti a una dose totale giornaliera da 30 a 36 mg / giorno per almeno un anno o più . Non vi è sostanzialmente alcuna esperienza a lungo termine con singole dosi giornaliere di 16 mg. Perché esperienza negli studi clinici a lungo termine ad alte dosi è limitata, solo gli eventi avversi con una relativamente alta incidenza è probabile che sono stati identificati (vedi AVVERTENZE. PRECAUZIONI e gli EFFETTI INDESIDERATI). Ipotensione Tizanidine è un α 2 agonisti adrenergici (come clonidina) e può produrre ipotensione. In uno studio in dose singola in cui la pressione arteriosa è stata monitorata da vicino dopo la somministrazione, i due terzi dei pazienti trattati con 8 mg di tizanidina hanno avuto una riduzione del 20% in entrambi i diastolica o sistolica BP. La riduzione è stata osservata entro 1 ora dalla somministrazione, ha raggiunto il picco da 2 a 3 ore dopo la somministrazione ed è stata associata, a volte, con bradicardia, ipotensione ortostatica, stordimento / vertigini e raramente sincope. L'effetto ipotensivo è dose correlato ed è stata misurata dopo dosi singole di ≥ 2 mg. La possibilità di ipotensione significativa può eventualmente essere ridotto al minimo la titolazione della dose e focalizzando l'attenzione sui segni e sintomi di ipotensione prima della dose avanzamento. Inoltre, i pazienti che si spostano da una posizione supina ad una posizione eretta fissa possono essere ad aumentato rischio di ipotensione ortostatica e gli effetti. Si consiglia cautela quando tizanidina deve essere usato in pazienti che ricevono terapia antiipertensiva concomitante e non deve essere usato con altri α 2 agonisti adrenergici. Il rischio di danno epatico Tizanidine a volte provoca danni al fegato, il più delle volte epatocellulare in tipo. In studi clinici controllati, circa il 5% dei pazienti trattati con tizanidina ha avuto innalzamenti dei test di funzionalità epatica (ALT / SGPT, AST / SGOT) a più di 3 volte il limite superiore del valore normale (o 2 volte se i livelli basali sono stati elevati) rispetto al 0,4% nel gruppo di controllo. La maggior parte dei casi risolti rapidamente al momento della revoca della droga senza problemi residui segnalati. Nei casi sintomatici occasionali, sono stati segnalati nausea, vomito, anoressia e ittero. Nell'esperienza post-marketing, tre decessi associati con insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti trattati con tizanidina. In un caso, un maschio di 49 anni ha sviluppato ittero e l'allargamento del fegato dopo 2 mesi di trattamento tizanidina, principalmente a 6 mg tre volte al giorno. Una biopsia epatica ha mostrato una necrosi multilobulare senza infiltrazione eosinofila. Il trattamento è stato interrotto e il paziente è morto in coma epatico 10 giorni più tardi. Non c'è stata evidenza di epatite B e C in questo paziente e altre terapie incluso solo oxazepam e ranitidina. C'era quindi alcuna spiegazione, diversa da una reazione alla tizanidina, per spiegare il danno epatico. In altri due casi, i pazienti assumevano altri farmaci con potenziale noto per tossicità epatica. Un paziente, trattato con tizanidina alla dose di 4 mg / giorno, era anche carbamazepina quando ha sviluppato ittero colestatico dopo 2 mesi di trattamento; Questo paziente è morto di polmonite circa 20 giorni più tardi. Un altro paziente, trattato con tizanidina per 11 giorni, è stato anche trattato con dantrolene per circa 2 settimane prima di sviluppare fatale insufficienza epatica fulminante. Il monitoraggio dei livelli di transaminasi è raccomandato durante i primi 6 mesi di trattamento (ad esempio basale, 1, 3 e 6 mesi) e in seguito periodicamente, in base allo stato clinico. A causa del potenziale effetto tossico dei epatica tizanidina, il farmaco deve essere usato solo con estrema cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. sedazione Nel dose multipla, studi clinici controllati, il 48% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di tizanidina riportato sedazione come evento avverso. Nel 10% di questi casi, la sedazione è stato valutato come grave rispetto al & lt; 1% nei pazienti trattati con placebo. La sedazione può interferire con l'attività di tutti i giorni. L'effetto sembra essere dose-correlata. In uno studio a dose singola, il 92% dei pazienti trattati con 16 mg, quando gli viene chiesto, ha riferito che erano sonnolenza durante lo studio di 6 ore. Questo confronto al 76% dei pazienti trattati con 8 mg e il 35% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti hanno cominciato notando questo effetto 30 minuti dopo la somministrazione. L'effetto ha raggiunto un picco di 1,5 ore dopo la somministrazione. Tra i pazienti che hanno ricevuto una singola dose di 16 mg, il 51% ha continuato a segnalare sonnolenza 6 ore dopo la somministrazione rispetto al 13% nei pazienti trattati con placebo o 8 mg di tizanidina. Negli studi con dosi multiple, la prevalenza di pazienti con sedazione picco dopo la prima settimana di titolazione e poi rimanere stabile per la durata della fase dello studio manutenzione. Sintomi hallucinosis / simil-psicotici uso Tizanidine è stata associata con allucinazioni. Formata, allucinazioni visive o deliri sono stati riportati in 5 su 170 pazienti (3%) in due studi clinici controllati in Nord America. Questi 5 casi si sono verificati entro le prime 6 settimane. La maggior parte dei pazienti erano consapevoli del fatto che gli eventi erano irreale. Un paziente psicosi sviluppato in collaborazione con le allucinazioni. Un paziente tra questi 5 ha continuato ad avere problemi per almeno 2 settimane dopo l'interruzione della tizanidina. PRECAUZIONI Cardiovascolare Il prolungamento dell'intervallo QT e bradicardia sono stati osservati in studi di tossicità cronica nei cani a dosi pari alla dose massima umana su base mg / m 2. valutazione ECG non è stato eseguito negli studi clinici controllati. La riduzione della frequenza cardiaca è stato osservato in associazione con diminuzione della pressione arteriosa nello studio controllato dose singola (vedi AVVERTENZE). Oftalmico Dose-dipendente degenerazione retinica e opacità corneali sono stati trovati in studi su animali a dosi equivalenti a circa la dose massima raccomandata su base mg / m 2. Non ci sono state segnalazioni di opacità corneali o degenerazione della retina negli studi clinici. Uso in pazienti con insufficienza renale Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 mL / min), la clearance è ridotta di oltre il 50%. In questi pazienti, durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più alte, dosi individuali piuttosto che frequenza di dosaggio dovrebbe essere aumentato. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati per l'insorgenza o aumento della gravità degli eventi avversi comuni (secchezza delle fauci, sonnolenza, astenia e vertigini) come indicatori di sovradosaggio potenziale. L'uso nelle donne che assumono contraccettivi orali Tizanidine deve essere usato con cautela nelle donne che assumono contraccettivi orali, come clearance della tizanidina è ridotta di circa il 50% in tali pazienti. In questi pazienti, durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. l'interruzione della terapia Se la terapia deve essere interrotta, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate per lunghi periodi, la dose deve essere ridotta lentamente per ridurre al minimo il rischio di ritiro e rimbalzo ipertensione, tachicardia e ipertonia. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati della limitata esperienza clinica con tizanidina sia per quanto riguarda la durata di utilizzo e le dosi più elevate necessarie per ridurre il tono muscolare (vedi AVVERTENZE). A causa della possibilità di tizanidina ridurre la pressione sanguigna, i pazienti devono essere avvertiti circa il rischio di clinicamente significativo ipotensione ortostatica (vedi AVVERTENZE). A causa della possibilità di sedazione, i pazienti devono essere avvertiti circa le attività che svolgono che richiedono attenzione, come guidare un veicolo o di usare macchinari (vedi AVVERTENZE). I pazienti devono essere informati che la sedazione può essere additivo quando tizanidina viene assunto in combinazione con farmaci (baclofene, benzodiazepine) o sostanze (ad esempio alcool) che agiscono come deprimenti del SNC. I pazienti devono essere informati del cambiamento del profilo di assorbimento di tizanidina se assunto con il cibo e le possibili variazioni di efficacia e profili di effetti avversi che possono derivare (vedi Farmacocinetica). I pazienti devono essere avvisati di non interrompere la tizanidina improvvisamente come l'ipertensione di rimbalzo e possono verificarsi tachicardia (vedi PRECAUZIONE, la sospensione della terapia). Tizanidine deve essere usato con cautela in cui spasticità è utilizzato per sostenere la postura e l'equilibrio in locomozione o ogni volta che la spasticità è utilizzata per ottenere una maggiore funzionalità. Interazioni farmacologiche Studi in vitro degli isoenzimi del citocromo P450 microsomi epatici umani indicano che né tizanidina né le principali metaboliti sono suscettibili di influenzare il metabolismo di altri farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450. acetaminofene Tizanidine ritardato la T max di paracetamolo per 16 minuti. Paracetamolo non ha influenzato la farmacocinetica di tizanidina. alcol L'alcol ha aumentato l'AUC di tizanidina di circa il 20%, mentre anche aumentando la sua C max di circa il 15%. Questo è stato associato ad un aumento degli effetti collaterali di tizanidina. Gli effetti depressivi del sistema nervoso centrale di tizanidina e alcol sono additivi. Contraccettivi orali Nessuno studio farmacocinetico specifico è stato condotto per studiare l'interazione tra contraccettivi orali e tizanidina, ma un'analisi retrospettiva della popolazione dei dati farmacocinetici in seguito a somministrazione singola e multipla dose di 4 mg di tizanidina hanno dimostrato che le donne in concomitanza assunzione di contraccettivi orali hanno avuto spazio il 50% in meno di tizanidina rispetto alle donne non su contraccettivi orali. rofecoxib Il rofecoxib può potenziare gli effetti negativi della tizanidina. Otto case report di una potenziale interazione rofecoxib-tizanidina di droga sono stati identificati nel rapporto sulla sicurezza post-marketing. La maggior parte degli eventi avversi riportati coinvolto il sistema nervoso (ad esempio allucinazioni, psicosi, sonnolenza, ipotonia, ecc) e il sistema cardiovascolare (ad esempio ipotensione, tachicardia, bradicardia). In tutti i casi, gli eventi avversi risolti dopo la sospensione di tizanidina, rofecoxib, o entrambi. Rechallenges con entrambi i farmaci non sono state eseguite. Il possibile meccanismo e il potenziale per una interazione farmacologica tra la tizanidina e rofecoxib rimangono poco chiari. Carinogenesis, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in due studi alimentari nei roditori. Tizanidine è stato somministrato a topi per 78 settimane a dosi fino a 16 mg / kg, che è equivalente a 2 volte la dose massima umana su base mg / m 2. Tizanidine è stato anche somministrato ai ratti per 104 settimane a dosi fino a 9 mg / kg, che è equivalente a 2,5 volte la dose massima umana su base mg / m 2. Non c'era alcun aumento statisticamente significativo dei tumori in entrambe le specie. Tizanidine non è risultato mutageno o clastogenico nei seguenti test in vitro: test di Ames batterica e il test di prova di mutazione genica e aberrazioni cromosomiche di mammifero in cellule di criceto cinese. E 'stato anche negativo nel seguito in vivo: il test del micronucleo del midollo osseo nei topi, il test del micronucleo e citogenicità del midollo osseo nei criceti cinesi, il test di mutagenicità dominante letale nei topi e della sintesi del DNA non programmata (UDS) prova nei topi. Tizanidine non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi a dosi di 10 mg / kg, circa 2,7 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg / m 2 e nelle femmine a dosi di 3 mg / kg, pari a circa la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi; la fertilità è stata ridotta nei maschi ricevere 30 mg / kg (8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi) e nelle femmine la ricezione di 10 mg / kg (2,7 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi) . A queste dosi, sono stati osservati effetti comportamentali materne e segni clinici tra cui marcata sedazione, perdita di peso e l'atassia. Gravidanza Gravidanza categoria C Studi sulla riproduzione condotti nei ratti alla dose di 3 mg / kg, pari alla dose massima raccomandata nell'uomo su / m 2 basi mg, e nel coniglio alla 30 mg / kg, 16 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi, non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Tizanidine a dosi che sono uguali a e fino a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi durata maggiore di gestazione nei ratti. perdita cucciolo prenatale e postnatale è stato aumentato e si è verificato un ritardo nello sviluppo. perdite post-impianto è stata aumentata nei conigli a dosi di 1 mg / kg o superiore, uguale o superiore a 0,5 volte la dose massima raccomandata su base mg / m 2. Tizanidine non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Tizanidine deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario. Travaglio e parto L'effetto di tizanidina sul lavoro e la consegna nell'uomo non è noto. Le madri che allattano Non è noto se la tizanidina sia escreto nel latte umano, anche se come farmaco solubile in lipidi, ci si potrebbe aspettare di passare nel latte materno. Usa Geriatric Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, perché distanza è ridotta di quattro volte. uso pediatrico Non ci sono studi adeguati e ben controllati per documentare la sicurezza e l'efficacia di tizanidina nei bambini. REAZIONI AVVERSE In dose multipla, studi clinici controllati con placebo, 264 pazienti sono stati trattati con tizanidina e 261 con placebo. Gli eventi avversi, tra cui gravi eventi avversi, sono stati più frequentemente riportati con tizanidina che con placebo. Eventi avversi comuni hanno portato alla sospensione Quarantacinque di 264 (17%) pazienti trattati con tizanidina e 13 di 261 (5%) pazienti trattati con placebo in tre dosi multiple, studi clinici controllati con placebo hanno interrotto il trattamento per eventi avversi. Quando i pazienti sono ritirati dallo studio, che spesso avevano più di un motivo per la sospensione. Gli eventi avversi più frequenti che portano al ritiro dei pazienti trattati tizanidina negli studi clinici controllati sono stati astenia (debolezza, stanchezza e / o stanchezza) (3%), sonnolenza (3%), secchezza della bocca (3%), aumento spasmo o il tono (2%) e vertigini (2%). Più frequenti eventi clinici avversi osservati in associazione con l'uso di Tizanidine In dose multipla, studi clinici controllati con placebo che coinvolgono 264 pazienti affetti da spasticità, gli eventi avversi più frequenti sono stati secchezza delle fauci, sonnolenza / sedazione, astenia (debolezza, stanchezza e / o stanchezza) e vertigini. Tre quarti dei pazienti hanno valutato il eventi come da lieve a moderata e un quarto dei pazienti valutato gli eventi come essere grave. Questi eventi sembravano essere dose correlati. Gli eventi avversi riportati in studi controllati Gli eventi citati riflettono l'esperienza maturata in condizioni strettamente controllate degli studi clinici in una popolazione di pazienti altamente selezionati. Nella pratica clinica reale o in altri studi clinici, non si possono verificare queste stime di frequenza, come le condizioni d'uso, il comportamento di segnalazione e il tipo di pazienti trattati possono differire. La tabella 1 elenca trattamento emergenti segni e sintomi che sono stati riportati in più del 2% dei pazienti in tre dosi multiple, studi controllati con placebo che hanno ricevuto tizanidina in cui la frequenza nel gruppo tizanidina era almeno così comune come nel gruppo placebo. Questi eventi non sono necessariamente correlati al trattamento tizanidina. A scopo di confronto, è prevista anche la frequenza corrispondente della manifestazione (per 100 pazienti) tra i pazienti trattati con placebo. Tabella 1: Mulitple Dose, controllato con placebo Studi - frequente (& gt; 2%) eventi avversi riportati per i quali le Tizanidine incidenza è maggiore rispetto al placebo * (Debolezza, stanchezza e / o stanchezza) Nella singola dose, controllato con placebo coinvolto 142 pazienti affetti da spasticità, i pazienti sono stati specificamente chiesto se avessero sperimentato una delle quattro più comuni eventi avversi: secchezza delle fauci, sonnolenza (torpore), astenia (debolezza, stanchezza e / o stanchezza ) e vertigini. Inoltre, sono stati osservati ipotensione e bradicardia. Il verificarsi di questi eventi avversi sono riassunti nella Tabella 2. Altri eventi erano, in generale, riferito ad un tasso di 2% o meno. Tabella 2: singolo Dose, controllato con placebo - comuni effetti indesiderati riscontrati * (Debolezza, stanchezza e / o stanchezza) Tizanidine cloridrato compresse 8 mg Tizanidine cloridrato compresse 16 mg Altri eventi avversi osservati durante la valutazione di Tizanidine Tizanidine è stato somministrato a 1385 pazienti in ulteriori studi clinici in cui le informazioni di eventi avversi era disponibile. Le condizioni e la durata dell'esposizione varia notevolmente, e incluso (in sovrapposizione categorie) studi in doppio cieco e in aperto, studi non controllati e controllati, studi di degenza e ambulatoriali, e gli studi di titolazione. eventi indesiderati associati a questa esposizione sono stati registrati dai ricercatori clinici usando la terminologia di loro scelta. Di conseguenza, non è possibile fornire una stima significativa della percentuale di individui affetti eventi avversi senza prima raggruppamento simili tipi di eventi indesiderati in un numero inferiore di categorie di eventi standardizzati. Nei tabulati che seguono, hanno riportato eventi avversi sono stati classificati utilizzando una terminologia dizionario standard COSTART-based. Le frequenze presentati, pertanto, rappresentano la quota dei 1385 pazienti esposti a tizanidina che hanno vissuto un evento del tipo citato in almeno una occasione durante la ricezione di tizanidina. Tutti gli eventi riportati sono compresi ad eccezione di quelle già elencate nella Tabella 1. Se il termine COSTART per un evento era così generale da essere uninformative, è stato sostituito con un termine più informativo. E 'importante sottolineare che, anche se gli eventi segnalati si sono verificati durante il trattamento con tizanidina, essi non sono stati necessariamente causati da essa. Gli eventi sono inoltre caratterizzati dal sistema di corpo ed elencati in ordine decrescente di frequenza secondo le seguenti definizioni: frequenti eventi avversi sono quelle che si verificano in una o più volte in almeno 1/100 pazienti (solo quelli non già elencati nei risultati tabulati rispetto al placebo studi controllate dallo compaiono in questo elenco); gli eventi avversi rari sono quelli che si verificano in 1/100 a 1/1000 pazienti. Organismo in totale: frequente. febbre; Infrequente. reazione allergica, candidosi, malessere, ascessi, dolore al collo, la sepsi, cellulite, la morte, il sovradosaggio; Raro. Il carcinoma, anomalia congenita, tentativo di suicidio. Sistema cardiovascolare: non frequente. vasodilatazione, ipotensione posturale, sincope, emicrania, aritmia; Raro. angina pectoris, malattia coronarica, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, flebite, embolia polmonare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare. Apparato digerente: frequente. il dolore addominale, diarrea, dispepsia; Infrequenti: disfagia, colelitiasi, occlusione fecale, flatulenza, emorragia gastrointestinale, epatite, melena; Raro. gastroenterite, ematemesi, epatocarcinoma, ostruzione intestinale, danni al fegato. Ematico e linfatico del sistema: non frequente. ecchimosi, ipercolesterolemia, l'anemia, iperlipemia, leucopenia, leucocitosi, la sepsi; Raro. petecchie, porpora, trombocitemia, trombocitopenia. Del metabolismo e del sistema nutrizionale: non frequente. edema, ipotiroidismo, perdita di peso; Raro. insufficienza surrenalica corteccia, iperglicemia, ipokaliemia, iponatremia, ipoproteinemia, acidosi respiratoria. Sistema muscolo-scheletrico: Frequente: miastenia, dolore alla schiena; Infrequente. frattura patologica, artralgia, artrite, borsite. Sistema nervoso: frequente. depressione, ansia, parestesia; Infrequente. tremore, labilità emotiva, convulsioni, paralisi, alterazioni del pensiero, vertigini, sogni anomali, agitazione, depersonalizzazione, euforia, l'emicrania, stupore, disautonomia, nevralgie; Raro. demenza, emiplegia, neuropatia. Apparato respiratorio: non frequente. sinusite, polmonite, bronchite; Raro. asma. Cute ed annessi: frequenti. rash, sudorazione, ulcera cutanea; Infrequente. prurito, pelle secca, acne, alopecia, orticaria; Raro. dermatite esfoliativa, herpes simplex, l'herpes zoster, carcinoma della pelle. Sensi speciali: non frequente. dolore alle orecchie, tinnito, sordità, il glaucoma, congiuntivite, dolore oculare, neurite ottica, otite media, emorragia retinica, campo difetto visivo; Raro. irite, cheratite, atrofia ottica. Urogenitale sistema: non frequente: urinaria urgenza, cistite, menorragia, pielonefrite, ritenzione urinaria, calcoli renali, fibromi uterini allargata, candidosi vaginale, vaginiti; Raro. albuminuria, glicosuria, ematuria, metrorragia. DROGA abuso e dipendenza potenziale abuso non è stata valutata in studi sull'uomo. I ratti sono stati in grado di distinguere tizanidina da salina in un paradigma di discriminazione di serie, dopo l'allenamento, ma non è riuscito a generalizzare gli effetti della morfina, la cocaina, diazepam o fenobarbital a tizanidina. Scimmie sono stati mostrati ad auto-somministrarsi tizanidina in modo dose-dipendente, e la brusca interruzione del tizanidina hanno prodotto segni transitori di ritiro a dosi & gt; 35 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, calcolata in mg / m 2. Questi segni di astinenza transitori (dilatazione della locomozione, spasmi del corpo, e il comportamento avversione verso l'osservatore) non sono stati invertiti dalla somministrazione di naloxone. Tizanidine è strettamente correlata alla clonidina, che è spesso abusato in combinazione con sostanze stupefacenti ed è noto per provocare i sintomi di rimbalzo alla sospensione improvvisa. sono stati segnalati tre casi di sintomi di rimbalzo sulla improvviso ritiro di tizanidina. I casi clinici suggeriscono che questi pazienti sono stati anche utilizzati da narcotici. I sintomi da astinenza inclusi ipertensione, tachicardia, ipertonia, tremore, e l'ansia. Come con clonidina, ritiro dovrebbe essere più probabile in caso di utilizzo di dosi elevate, soprattutto per periodi prolungati. SOVRADOSAGGIO Una ricerca di un database di sorveglianza di sicurezza ha rivelato un totale di diciotto casi di sovradosaggio tizanidina. Dei quattordici overdose intenzionale, cinque hanno portato a fatalità, e in almeno tre di questi casi, altri deprimenti del SNC sono stati coinvolti. Una fatalità era secondario a polmonite e sepsi, che erano sequele di ingestione. La maggior parte dei casi si tratta di coscienza depresso (sonnolenza, stupore o coma), la funzione cardiovascolare depressa (bradicardia, ipotensione) e la funzione respiratoria depressa (depressione respiratoria o insufficienza). In caso di sovradosaggio, passaggi fondamentali per garantire l'adeguatezza delle vie aeree e il monitoraggio dei sistemi cardiovascolare e respiratorio dovrebbe essere intrapreso. In generale, i sintomi si risolvono entro uno a tre giorni dopo l'interruzione della tizanidina e la somministrazione di una terapia appropriata. A causa del meccanismo d'azione simile, sintomi e del sovradosaggio tizanidina sono simili a quelle dopo sovradosaggio clonidina. Per le informazioni più recenti riguardanti la gestione di sovradosaggio, contattare un centro antiveleni. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Una singola dose orale di 8 mg di tizanidina riduce il tono muscolare in pazienti con spasticità per un periodo di diverse ore. I picchi effetto a circa 1 a 2 ore e dissipa tra 3 a 6 ore. Gli effetti sono dose-dipendenti. Sebbene dosi singole di meno di 8 mg non hanno dimostrato di essere efficace in studi clinici controllati, la natura dose-correlata di eventi avversi più comuni di tizanidina rendono prudente iniziare il trattamento con singole dosi orali di 4 mg. Aumentare gradualmente la dose (2 mg a 4 mg per) in modo ottimale (riduzione soddisfacente del tono muscolare a una dose tollerata). La dose può essere ripetuta a intervalli di 6 a 8 ore, come necessario, ad un massimo di tre dosi in 24 ore. La dose giornaliera totale non deve superare i 36 mg. L'esperienza con dosi singole superiori a 8 mg e dosi giornaliere superiori a 24 mg è limitata. FORNITURA Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Epico Pharma, LLC Laurelton, NY 11413 Princeton, NJ 08540
No comments:
Post a Comment